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Venti dall'isola

La ricerca scientifica e l’informazione generalista viaggiano a due velocità diverse

Vaccini

La ricerca scientifica e l’informazione generalista viaggiano a due velocità diverse. Se la prima è lenta, ponderata e complessa la seconda ha la necessità di essere veloce, istintiva e troppe volte semplicistica. Questa discrepanza crea problemi nella comunicazione scientifica di tutti i giorni e rischia di creare enormi danni durante l’emergenza coronavirus.

 

Come è strutturato il processo di drug discovery (come vengono sviluppati nuovi farmaci) e le varie probabilità di successo?

Ogni volta che leggerete un articolo di qualche giornale dove parlano di una nuova terapia, un nuovo farmaco, etc… Rileggetevi questo articolo e capirete che, molto probabilmente, o hanno scritto qualche imprecisione o stanno facendo dei bei clickbait.

La ricerca e sviluppo in ambito farmaceutico è regolata da diverse agenzie nazionali ed internazionali come la FDA (Food and Drug Administration), l’EMA (Agenzia Europea per i Medicinali) o l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) e si svolge in diversi step. Non parlerò molto del costo per sviluppare un nuovo farmaco solo perché stiamo vivendo un’emergenza su scala mondiale e voglio assumere che i costi non siano un fattore limitante (ovviamente lo sono comunque), mi concentrerò solo sulla probabilità di superare ogni fase in quanto da sola rende bene l’idea di quanto sia difficile sviluppare un nuovo farmaco. Ciò che segue è generale, più o meno tutti i farmaci seguono questo iter, e i farmaci per combattere COVID-19 non fanno eccezione (più o meno).

 

Scoperta di nuovi farmaci

Target to hit

In questa fase i ricercatori cercano qualcosa da attaccare. Ad esempio per un batterio si è soliti attaccare la membrana cellulare, per i virus si potrebbe cercare di inibire qualche sua proteina. Circa l’80% degli studi passano questa fase.

Hit to lead e lead optimization

Una volta capito cosa attaccare bisogna andare a capire con cosa bisogna attaccarlo. Ci sono vari modi con cui si possono trovare nuovi lead (molecole o macromolecole che interagiscono con il nostro target), ultimamente si usano i big data utilizzando quello che viene chiamato screening ad alto rendimento (High-throughput screening), ma i biologi e i chimici computazionali stanno mettendo a punto nuove tecniche capaci di analizzare giganteschi database di molecole per trovare nuovi lead. Molti articoli sensazionalistici partono da qui, scrivono titoloni sul nuovo farmaco contro il tumore ma in realtà tutti gli esperimenti sono stati fatti in piastre petri.

Circa il 75% degli studi passano poi al lead optimization, dove fondamentalmente prendono la molecola e gli fanno qualche modifica (metilazioni, aggiunta di vari gruppi funzionali, trucco, parrucco, etc…) il processo serve sia per cercare di aumentare l’efficacia nel “nuovo farmaco” sia per rendere la molecola diversa da altre e poterla brevettare (non me ne vogliano i biologi più navigati, parlo solo di piccole molecole perché il discorso su proteine e anticorpi monoclonali potrebbe diventare ostico). Circa l’85% degli studi passano questa fase.

Studi preclinici

Ecco, qua arriviamo alla parte succosa, negli studi preclinici (prima della clinica e quindi prima di essere testati su esseri umani) abbiamo i test sugli animali. Nonostante molti animalisti non siano d’accordo questa è una fase cruciale, fino ad ora i farmaci vengono testati e sviluppati con modelli al computer o in piastre con uno strato bidimensionale di cellule, purtroppo la nostra biologia non è a due dimensioni ma a tre. La terza dimensione può cambiare tutto e i modelli animali sono gli unici che ci permettono di valutare il comportamento di una molecola in un essere vivente. Va da sé che se un farmaco funziona su un topo non è detto che funzioni su un essere umano, ma se già su un topo non funziona allora possiamo essere molto sicuri che non funzionerà neanche su un uomo. Circa il 70% degli studi che arrivano fino a questo punto passano, il resto vengono abbandonati.

Studi Clinici

Fase uno

Bene, qua iniziamo ad avere i primi esperimenti su esseri umani sani per capire se il farmaco è sicuro o meno. I campioni variano dai 20 ai 200 individui e circa il 50% degli NME (new molecular entity: nuovi farmaci) non passa questa fase.

Fase due

Qui ci spostiamo su campioni di 100-200 persone malate per vedere se il nostro nuovo farmaco funziona effettivamente. Da notare che fino ad ora un farmaco può funzionare come può non funzionare, questa fase è quella più importante. Questo è il punto della catena più debole, circa i due terzi dei farmaci che arrivano alla fase due non passano.

Fase tre

Superata la fase due sappiamo che il farmaco è “sicuro” e che sembra funzionare. Si passa ad un campione molto più grande (fino a 3000 individui) e si vede cosa succede in questi casi. Questa fase serve a confermare i risultati di quella precedente su un campione molto più vasto e circa il 70% dei nuovi farmaci va verso la commercializzazione.

Fase quattro

Superata la fase tre il farmaco viene messo in commercio, ma è ancora sotto osservazione. È infatti possibile che alcuni effetti collaterali siano sfuggiti durante tutte queste fasi, tutti gli studenti di chimica organica, biotecnologie e medicina conoscono la storia della Talidomide, farmaco che era in teoria un blando sedativo e antinausea che si è scoperto portasse a gravi malformazioni nei feti solamente dopo la commercializzazione.

Che cosa bisogna portarsi a casa?

La scoperta di nuovi farmaci è un processo lungo (dai 15 ai 20 anni circa), costoso (si parla di diverse centinaia di milioni per un solo farmaco, senza contare quelli che non vedranno mai la luce) e complesso. Purtroppo non è raro che i media tradizionali facciano titoli clickbait per attirare i lettori (o i telespettatori) con la storia di un potente antitumorale scoperto nella foresta amazzonica e che sembra fare i miracoli sui topi. Purtroppo, come vi ho esposto, avere un farmaco o un vaccino efficace sui topi non implica che la strada verso l’efficace e sicuro uso umano sia spianata. C’è bisogno che le fonti di informazione siano estremamente caute nel divulgare notizie relative a nuove terapie miracolose. Facciamo un esempio (sperando che qualche studioso di statistica non corra da me per impiccarmi) e ipotizziamo che un telegiornale parli di un nuovo farmaco che, in uno studio preclinico, sembra guarire i topi malati di COVID-19. Quel farmaco ha circa il 10% di probabilità di essere sicuro, efficace sugli umani e di arrivare sul mercato per tutti.

Dal generale al particolare: la situazione COVID-19

Quello che ho esposto fino ad ora vale soprattutto per l’esperienza di tutti i giorni, durante l’emergenza coronavirus le carte in tavola sono un po’ diverse. In genere quando un gruppo di ricerca riesce a provare l’efficacia di un nuovo composto, che sia per la ricerca di un target, per aver passato la fase preclinica o la fase tre, pubblica i propri risultati in un articolo scientifico, articolo che è poi esaminato da loro pari e che ne valutano la bontà (peer review). Purtroppo ultimamente tanti ricercatori stanno pubblicando senza peer review data l’emergenza. L’assenza di peer review rende più veloci le pubblicazioni in quanto si evita che i reviewer più pedanti rimandino indietro un lavoro solo perchè ha una virgola fuori posto o una citazione in meno. D’altro canto però evita che reviewer più coscienziosi diano il proprio giudizio su metodiche vetuste, inutili o dannose. Questo può portare all’aumento del rumore di fondo fatto da pubblicazioni mediocri mascherando quelle più rilevanti.

Drug discovery o drug repositioning?

Ci sono due concetti molto importanti, uno è quello che abbiamo affrontato fino ad ora, ovvero il drug discovery, mentre l’altro è il drug repositioning. Con drug repositioning si intende il processo per trovare un nuovo utilizzo per un farmaco già esistente. Questo approccio ha diversi vantaggi, come detto prima, la scoperta di nuovi farmaci avviene su scale temporali decennali ed è estremamente oneroso, scoprire nuovi utilizzi per vecchi farmaci permette di saltare molti step descritti in precedenza (ad esempio sappiamo già che è sicuro a certe dosi). In effetti la speranza di sconfiggere questa pandemia è riposta nell’utilizzo di farmaci off label, un esempio è il Tocilizumab, farmaco immunosoppressore utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide e che sembra stia funzionando nel curare i pazienti affetti da COVID-19 (è imperativo però ricordare che è ancora in fase di test e che non sappiamo se funziona al 100%). L’utilizzo di farmaci off label dovrebbe ovviamente essere spinto da evidenze empiriche, non da video di anonimi su social media e dovrebbero essere proposte dalla comunità scientifica, non a furor di popolo.

Come ultimo messaggio vorrei rimarcare la difficoltà di arrivare ad un medicinale funzionante (tutto questo discorso si applica anche ai vaccini, con le dovute differenze). Farmaci efficaci sono cigni neri, ovvero eventi rari che in casi come questi possono letteralmente salvare interi paesi, ma se c’è qualcosa che Taleb ci ha insegnato è che arrancare per settimane in attesa di vedere un cigno nero volare fuori dalla propria finestra, mentre siamo in quarantena nel nostro appartamentino in centro a Milano non è una grande strategia.

Un esempio personale

Qualche anno il gruppo di ricerca di una professoressa dell’università di Trento riuscì a migliorare l’accuratezza di Cas9 (uno strumento utilizzatissimo in laboratorio per la modifica del genoma), pubblicò il paper su Nature e i giornali locali vendettero la notizia come “la nuova scoperta made in Trentino che salverà dal cancro milioni di persone” (molti spingono l’uso di Cas9 in terapia genica per curare il cancro, ma la relativamente scarsa specificità di Cas9 rende l’approccio impraticabile al momento). Risultato? L’università fu presa d’assalto, ogni giorno centinaia di malati di cancro e le relative famiglie chiamavano la segreteria per sapere tra quanto sarebbero potuti venire in università a farsi curare. Un titolo clickbait aveva bloccato le segreterie dell’università per molti giorni e aveva distrutto le aspettative di gente malata o con familiari gravemente malati quando si sono sentiti dire “mi dispiace, ma la terapia (se mai ci sarà una terapia) sarà disponibile fra molti anni”. Pertanto, anche nel rispetto verso chi soffre, fate attenzione agli articoli che condividete.

 

Per approfondire

  • Paul, Steven M., et al. “How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry’s grand challenge.” Nature reviews Drug discovery3 (2010): 203-214.
  • Hughes, James P., et al. “Principles of early drug discovery.” British journal of pharmacology6 (2011): 1239-1249.

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