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Attualità Sanità

Ci stupiamo per Astrazeneca perché non sappiamo come si crea un farmaco

AstraZeneca

Per creare un farmaco siamo soliti pensare si parta dall’osservazione della fisio-patologia, ovvero dai meccanismi molecolari e organici capaci di causare una malattia, e che una volta compresi nei minimi dettagli si progetti una molecola disegnata in un certo modo, capace di interrompere la catena degli eventi che porta alla malattia.

Ciò che avviene nella realtà è quasi l’esatto contrario: si parte da circa 10mila molecole che potrebbero avere attività biologica e si selezionano quelle capaci di suscitare effetti ben definibili, ovvero si identificano i cosiddetti composti guida e i candidati (a diventare farmaci), perché ciò che avverrà in seguito è una spietatissima selezione. Osservando poi come una particolare molecola, ad esempio, abbassi la pressione sanguigna, si ipotizza che possa essere impiegata nel trattamento dell’ipertensione, la pressione alta. Questi studi vengono condotti anche su modelli animali, ovvero parti di un organismo, anche molto grandi e complesse, sviluppate in laboratorio per ricreare un ambiente il più simile possibile a quello d’applicazione finale del farmaco. Ad oggi vengono inoltre ancora condotti anche sugli animali. Triste, ma prima di perdersi in sterili polemiche: le alternative sono farlo direttamente sugli uomini o non farlo affatto, è quest’ultima la strada che l’UE ha intrapreso per i prodotti cosmetici.

Test, test, test, fase preclinica, 4 fasi cliniche e circa una decina d’anni più tardi, attraverso un processo altamente inefficiente ed estremamente oneroso, si giunge alla commercializzazione di una sola molecola. Le altre vengono tutte scartate, sebbene alcune possano essere ricandidate per altri trial. I costi sono enormi e gli investimenti miliardari, i primi ricavi giungono solo con la commercializzazione. Oggi non può esistere ricerca senza diritto di brevetto, sarebbe una catastrofe economica e un pesante disincentivo allo sviluppo di nuove molecole.

Questo è il massimo che possiamo fare oggi perché purtroppo non siamo ancora in grado di ricreare un modello fedele del corpo umano (senza ricreare un essere umano fatto e finito). Ci sono troppe variabili in gioco -molte delle quali non conosciamo ancora- e non conosciamo a priori la totalità degli effetti specifici che possono verificarsi su sistemi strettamente interconnessi. Non possiamo stabilire i risultati attraverso un processo esclusivamente logico, deduttivo, come fece Einstein con la Relatività Generale, che trovò conferme sperimentali -ancorché parziali- solo anni più tardi.

Dobbiamo necessariamente testare, ovvero prima fare e poi conoscere. È un metodo empirico, induttivo, che passa dall’osservazione del particolare per astrarre un concetto universale. È estremamente utile ed è ciò che ha consentito lo strabiliante sviluppo farmacologico degli ultimi 50 anni, ma richiede conferme continue perché l’estendibilità delle conclusioni è sempre un’incognita.

È un mondo complesso e dinamico. È come trovarsi di fronte ad una scatola con un labirinto all’interno. Ciò che possiamo scorgere sono tre fori sulla faccia superiore e tre sulla faccia inferiore, ma non possiamo sapere di preciso come il labirinto si sviluppi all’interno della scatola. Lo scopo del gioco è imbucare una pallina e trovare una correlazione tra i fori d’ingresso e quelli d’uscita. Anzitutto scordiamoci di poter capire qualcosa al primo tentativo. Occorre fare e rifare (test, test, test) studi condotti da diversi centri che si aggiornano e verificano a vicenda, riproducendo i risultati.

E se la scatola cambia? Le persone tra loro sono simili, ma mai identiche (neanche i gemelli omozigoti, che pur avendo gli stessi geni li esprimono in maniera diversa, sviluppando ad esempio nevi diversi). Occorre quindi testare su più scatole. E se fossero vecchie e fragili e la pallina potesse danneggiarle? Si prendono inizialmente solo maschi (non dev’esserci il rischio di gravidanza, non dev’esserci il complesso controllo ormonale della risposta immunitaria), tra i 20 e i 45 anni, completamente sani. E queste conclusioni le applichiamo anche alle femmine? Anche ai bambini? Anche agli anziani? Estendere le conclusioni è ciò che si cerca di fare, per gradi e procedendo con i piedi di piombo, perché non c’è nulla di automatico. E se la scatola venisse girata su un altro lato? Le condizioni del sistema possono cambiare, anche radicalmente, c’è chi ha già patologie pregresse, chi le sviluppa, chi banalmente ha assunto altri farmaci e cambia il dosaggio. Segni e sintomi più o meno comuni possono insorgere in concomitanza temporale con l’assunzione del farmaco o a seguito del trattamento, ma guai a decretare immediatamente un nesso di causalità definendoli effetti collaterali e il perché dovrebbe essere ormai abbastanza chiaro: non sappiamo ogni dettaglio di ciò che succede all’interno della scatola! Non sappiamo il perché di tutto, descriviamo solo ciò che vediamo.

Insomma, mettiamo in commercio farmaci che non sappiamo ancora bene come funzionino? Esatto, alcuni farmaci vengono commercializzati senza che i meccanismi d’azione siano completamente noti. Vi sono sempre delle solide ipotesi, che però non sempre possono assurgere a certezze matematiche. La fase IV o farmacovigilanza, prevede che la coorte degli ultimi test si allarghi progressivamente fino a coinvolgere tutta la popolazione interessata e che gli eventi avversi vengano prontamente e scrupolosamente riportati, al fine di continuare uno studio sempre più approfondito (per le malattie infettive sussistono anche specifiche leggi sull’obbligo di referto). Vi sono ridottissimi margini di rischio, poiché in fase IV giungono solo pochissime molecole delle svariate migliaia inizialmente candidate, le uniche idonee, ma non è una rarità che un farmaco (o un lotto) venga ritirato dal commercio a causa delle segnalazioni di eventi avversi (effettuate da personale medico specializzato) che non erano emersi durante il trial nelle fasi precedenti. Talvolta, dopo le opportune verifiche i farmaci possono tornare in commercio mentre talvolta necessitano di modifiche strutturali che riavviano il trial, non solo riguardanti la formulazione, ma anche i campi d’applicazione. Può benissimo darsi che vengano sconsigliati o vietati in concomitanza con altri farmaci, patologie o direttamente preclusi ad una certa tipologia di pazienti (va ricordato che un italiano su 4 è over 65 e 7 milioni sono over 75, concettualmente sono tutti da considerarsi malati cronici).

Creare un farmaco è difficile. Richiede tempo, competenze multidisciplinari e investimenti a lungo termine. In Italia durante lo sviluppo di un farmaco il governo cambia in media 9 volte, trascinando ideologie politiche, campagne elettorali permanenti e grossolane strumentalizzazioni che impediscono l’intavolarsi di una discussione pubblica seria sul concetto di sperimentazione.

Eppure questa avviene in molti altri ambiti, non ultimo la politica. Prendiamo ad esempio i vecchi DPCM a cui l’ex Presidente Conte ci ha abituato: prima venivano annunciati per sondare l’opinione pubblica e poi ritoccati e pubblicati, perché non c’era modo di prevederne con ridotto margine d’errore gli effetti, in particolar modo in termini di influenza sull’intenzione di voto, in una rete complessa come la nostra società.

Avviene per lo stesso motivo nel marketing, con i test AB, che infine non si discostano troppo dagli studi caso-controllo a doppio cieco della medicina. Avviene in informatica, con una miriade di test spesso automaticamente eseguiti dai nostri dispositivi centinaia di migliaia di volte, il ping è forse il più popolare. Avviene nei social-media, che evolvono in modi sconosciuti agli stessi fondatori, procedendo per prove ed errori (instagram TV, facebook canvas, google+ ecc).

Avviene in ingegneria meccanica con i crash test, ad oggi non ancora pienamente sostituibili dai modelli matematici. Sono forse l’esempio più emblematico: progettiamo sia le auto che i muri, ne conosciamo letteralmente ogni millimetro, così come conosciamo da secoli le forze fisiche che entrano in gioco nello scontro, eppure non riusciamo ancora a prevederne integralmente gli effetti.

Avviene nei videogame, i grandi open-world come Cyberpunk non possono debuttare totalmente privi di bug, perché il solo modo per scovarli tutti è testare su larghissima scala un’infinità di situazioni di gioco, massimizzando le iterazioni possibili, esattamente come avviene per i vaccini, che sono a tutti gli effetti dei farmaci, per altro tra i più sicuri che abbiamo a disposizione.

Non esiste una conoscenza marmorea ed immutabile, anche perché non potrebbe che essere una lapide. Di fronte alla non comprensione non bisogna cadere in una facile linearizzazione per complotti e sotto-trame, dove la Verità ultima è già nota, ma risiede in qualche luogo a noi inaccessibile. L’universo è un posto caotico e in costante evoluzione, occorre imparare a conviverci, apprezzando la finitezza degli esseri umani e la loro straordinaria capacità di migliorarsi. Per prove ed errori.

2 comments

Dario Greggio 13/03/2021 at 18:12

iterazioni o interazioni? 🙂

A parte questo, ottimo articolo.

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Dario Greggio 13/03/2021 at 18:13

(van bene entrambe, intendevo dire)

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